总皮质醇CRP比值在皮质醇用于创伤性脑损

为了预防创伤性脑损伤(TBI)医院获得性肺炎(HAP)，本研究通过血液生物标志物组合，以筛选适合接受皮质类固醇治疗的患者。该研究隶属于总皮质醇/CRP试验，是一项多中心、随机、双盲、对照试验，研究纳入了名接受或未接受皮质类固醇治疗的TBI患者在28天内发生HAP的风险。入选条件为创伤后24小时内的15-65岁之间的重型TBI患者(GCS评分≤8分，脑CT扫描显示为创伤相关病变)患者。血CRP与总皮质醇和游离皮质醇作为促/抗炎反应平衡的替代指标，在开始治疗前收集样本，终点是在28天内发生HAP。

例患者中，有89例(49.7%)发生了HAP。患者是否发生HAP在入ICU时血中皮质醇、CRP水平无明显差异。入院时，未发生HAP的患者总皮质醇/CRP为2.30[1.25-3.91]，发生HAP的患者为3.36[1.74-5.09](p=0.)。在多变量分析中，根据ROC曲线，最优的尤登指数选择为总皮质醇/CRP3，与HAP独立相关(OR2.50,CI95%[1.34-4.64]p=0.)。总皮质醇/CRP3且经皮质醇治疗的HAP患者的HR为0.59(CI95%[0.34-1.00]，p=0.)，总皮质醇/CRP3的患者的HR为0.89(CI95%[0.49-1.64]，p=0.85)。

入院时总皮质醇/CRP3可预测重型TBI患者HAP的发生，在这些患者中，使用皮质类固醇可减少HAP发生率。我们建议可运用这个参数来筛选那些可能从皮质类固醇治疗预防HAP中获益的患者。

关键词：创伤,大脑,损伤,肺炎,皮质醇,c反应蛋白,皮质类固醇,生物标记物

前言

TBI是世界范围内年轻患者死亡和致残的主要原因，具有重大的卫生和社会经济问题。医院获得性肺炎(HAP)在重型TBI患者中的发病率为40%～60%，与不良的神经预后和死亡密切相关。TBI导致促炎和抗炎机制之间正常平衡的紊乱，导致对感染的易感性增加（包括HAP在内）。

在创伤早期，损伤细胞导致全身性炎症反应综合征(SIRS)，其特征是CRP和细胞因子水平升高。血中CRP浓度升高与器官衰竭和死亡风险增加相关，持续性全身炎症反应综合征是创伤患者发生HAP的预测因素。为了避免SIRS的严重后果如器官功能衰竭，宿主会迅速触发抗炎反应(称为“代偿性抗炎反应综合征”：CARS)，包括损伤部位发出信号后刺激肾上腺分泌皮质醇。

确实，在有继发感染风险的情况下使用皮质类固醇似乎是不合理的。然而，研究显示，小剂量的皮质醇可以预防多发创伤患者HAP的发生。皮质类固醇具有的抗炎特性可以减轻继发于创伤的肺部炎症翻译，增强树突状细胞等免疫细胞的功能，从而限制继发性细菌性肺炎。当任何急性期出现了免疫抑制，不建议给予皮质类固醇，但是小剂量的皮质类固醇可以增强宿主免疫。小剂量的皮质醇提高了中性粒细胞的吞噬能力，降低了IL-10等抗炎细胞因子的血液浓度，并提高IFN-γ和IL-12的血液浓度，这两种细胞因子与宿主防御感染有关。我们的目的是评估总皮质醇/CRP比值(CARS/SIRS的替代标记物)对TBI患者发生HAP的预测价值。我们还评估了这一参数是否有助于筛选那些将从皮质类固醇治疗中受益的患者预防HAP。

方法

研究设计：这项研究是总皮质醇/CRP试验(NCT)的一个子研究。总皮质醇/CRP比率试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照，氢化可的松和氟化可的松用于重型颅脑损伤的试验。在法国，共有19个ICU的患者从年1日至年11月29日参加总皮质醇/CRP试验。

患者入选：在总皮质醇/CRP试验中，纳入标准为年龄在15到65岁之间，严重创伤性脑损伤(GCS评分≤8分和脑CT扫描为创伤相关病变)，以及在创伤后24小时内。排除标准如下：前6个月内使用了皮质类固醇治疗，出现免疫抑制，妊娠，四肢瘫痪，或在纳入时已接受过抗生素治疗。在总皮质醇/CRP试验(n=名患者)的这项子研究中，我们纳入了名有可用血液样本的患者。

皮质类固醇治疗：在总皮质醇/CRP试验中，患者接受氢化可的松（每天毫克逐渐减少）和氟可的松（50μg片剂，每天一次）或双倍安慰剂治疗10天。在接受药物研究之前，用促肾上腺皮质激素试验评估肾上腺功能。如果患者肾上腺功能不全（基础血皮质醇浓度低于nμg/L(nmol/L)）或在促肾上腺皮质激素试验后60min内最大升高90μg/L(nmol/L)，则停止治疗。

终点：在总皮质醇/CRP试验中，主要结果是观察接受或不接受皮质类固醇治疗的患者，在随访28医院获得性肺炎。在这项子研究中，主要结果也是观察严重TBI医院获得性肺炎的发生率。

血样采集：在创伤后的第一个24小时内，且未接受任何总皮质醇/CRP试验治疗之前，采集血样。保存在?80°C条件下。

CRP、皮质醇和血皮质醇的测定：所有生化指标如CRP、皮质激素传递蛋白、总皮质醇和游离皮质醇的医院临床生化实验室进行。

C反应蛋白和皮质醇检测下限分别为0.3mg/L和0.54μg/L。使用人皮质类固醇结合球蛋白ELISA两份测定血清皮质激素传递蛋白浓度。检测下限为0.01μg/mL。

重型TBI患者的护理：包括呼吸管理、体温管理、应激性溃疡预防、营养、液体治疗、血糖管理、颅内压监测和管理。

医院获得性肺炎(HAP)定义：当至少有两项体征均可怀疑为肺炎：体温38°C；白细胞计数10/mL或白细胞减少/mL；肺部脓性分泌物；胸片上有新浸润的出现或现有浸润性改变。诊断是通过对呼吸道样本进行定量培养来确认的，支气管肺泡灌洗或非支气管镜的样本，预先定义的阳性阈值为10^4CFU/mL，或者使用防污染样本毛刷，阳性阈值为10^3CFU/mL。在开始任何新的抗生素治疗之前，总是要采集呼吸道样本。HAP定义为入院48h后发生的肺炎。所有研究记录的HAP均为早期肺炎(7天)。

根据HAP与(皮质醇总/CRP)比值之间的逻辑回归，确定低/高(皮质醇总/CRP)比值的分界值。选取与尤登指数最大值对应的值作为截断点，单因素分析中与HAP水平在0.15水平相关的变量纳入多元逻辑回归分析。然后，将在0.05水平上不显著的变量(Wald检验)逐一剔除。在全球样本、安慰剂组和皮质类固醇组中进行了多元逻辑回归分析。

结果

患者：在名接受分析的患者中，89人(49.7%)发展为HAP。90例(50.3%)无症状。表1列举了其基线特征。所有记录的HAP病例均为呼吸机相关性肺炎。除体温39°C外，发生高血压病患者的人口学特征(包括严重程度评分)与未发生高血压病患者相比，差异无统计学意义(分别为20%和5.6%，P=0.)。患者同样来自干预组和控制组，他们在年龄、性别、严重程度和合并症方面与最初的研究人群在其他重要方面没有不同(数据未显示)。

皮质醇功能与CRP水平：尽管入ICU时总皮质醇和游离皮质醇水平有升高的趋势，但发生HAP的患者与未发生HAP的患者之间没有显著差异(p=0.06和p=0.26，表1)。两组患者的血皮质醇浓度在60min时的差值，其差异无统计学意义(98[30~]和84[33~]，P=0.89)。无HAP组CRP为61[35~98]mg/L，HAP组为53[33~82]mg/L(P=0.20)。这些结果表明，独立的血液皮质醇和CRP水平并不能预测HAP。因此，我们的目标是分析危重症相关的皮质类固醇激素标志物与炎症反应标志物的比值对预后的预测价值。

游离皮质醇、总皮质醇和CRP联合预测HAP的发生：由于无论血中CRP水平高低，游离皮质醇和总皮质醇具有一致性(图1A)。不论患者是否合并严重炎症反应，当游离皮质醇和总皮质醇浓度具有明显相关时，这两个值均具有预测性(图1B)。皮质醇总量与皮质激素传递蛋白水平相关。皮质激素传递蛋白是糖皮质激素的主要转运蛋白，循环中大约85%的皮质醇与皮质激素传递蛋白结合。此外，研究将总皮质醇用于随后的HAP风险分析，这也是因为它在临床中更容易获得。总皮质醇水平随着CRP的升高而升高(图1C)，但仅凭CRP水平不能预测发生HAP风险。然而，总皮质醇/CRP比值在非HAP患者中为2.3[1.25-3.91]，在HAP患者中为3.36[1.74-5.09](p=0.)(表1)。提示总皮质醇和CRP联合检测有助于预测HAP。

总皮质醇/CRP比值对于HAP是一个独立的危险因素：为了方便在临床实践中使用，总皮质醇/CRP比率被分成两类(高于或低于阈值)。皮质醇总/CRP比值3的临界值之所以被选择，是因为它提供了最佳的敏感性/特异性平衡(ROC曲线)和多变量分析的最佳校准(Hosmer-Lemeshow检验p值0.05)。总皮质醇/CRP比值3的阳性相似比为1.66。在整组患者中，总皮质醇/CRP比值3的患者(n=88)比3的患者更易发生HAP[分别为50(62.50%)比39(39.39%)，p=0.](表3)。低比值组(3)和高比值组(3)28天发生HAP的Kaplan-Meier值分别为41.5%和60.5%，HR=0.55[(95%CI0.36~0.84)]p=0.(图2A)。在多变量分析中，总皮质醇/CRP比值3与发生心绞痛独立相关(OR2.50，95%CI(1.34~4.64)p=0.)(表2)。在整组患者中，接受皮质类固醇治疗的患者组和安慰剂组在平均机械通气时间、ICU住院时间或ICU死亡率方面没有差异(表3)。然而，这一比率也区分了“低比率”组中无抗生素使用天数比“28天内无抗生素使用天数”较高(21d[16-26]vs18.5d[11-21]p=0.)。

总皮质醇/CRP比值可预测将受益于皮质类固醇治疗的患者：我们检验了总皮质醇/CRP比值有可能选择那些将从皮质类固醇治疗中受益的患者，以及那些患HAP的风险不会因治疗而降低的患者这一假设。因此，我们根据接受的治疗(安慰剂或皮质类固醇治疗)，比较了低比率组和高比率组患HAP的相对风险。在高危患者(比值3)中，安慰剂组比皮质激素组在28天内发生HAP的概率更高(分别为68.6%和51.4%，p=0.04)，危险比为0.59(CI95%[0.34-1.00]，p=0.)(图2B)。比率3的患者在皮质类固醇组和安慰剂组的患者人口学特征上具有可比性。在皮质醇总量/CRP3的患者中，安慰剂组和治疗组之间HAP的发生无差异(HR=0.89(CI95%[0.49-1.64]，p=0.85))(图2C)。我们得出结论，皮质类固醇对TBI患者HAP风险的保护作用主要体现在皮质醇/CRP比值3的患者亚组中。

讨论

在总皮质醇/CRP试验的这项子研究中，我们的目标是探讨“炎症反应”/CARS比率与脑外伤患者发生HAP之间的相关性。颅脑损伤后，促炎细胞因子的分泌是一种生理过程，其目的是通过激活固有免疫和获得性免疫来诱导损伤组织的愈合和抗菌活性。为了平衡过度的促炎反应，中枢神经系统会诱导一系列重要的抗炎反应，提高了感染的易感性。这种抗炎反应是由交感神经系统、副交感神经系统和下丘脑-垂体系统通过糖皮质激素分泌介导的。在危重症患者中，皮质醇分解减少导致血液皮质醇水平异常。这种现象被称为危重病相关皮质类固醇功能不全(CIRCI)，即危重疾病期间由于抗炎反应不足而导致的下丘脑-垂体轴(HPA)受损。

为了避免创伤后的免疫抑制，近年来已经评估了许多治疗方法，它们的目的是通过使用小剂量的糖皮质激素限制最初的SIRS(从而限制CARS)，或通过使用IFN-γ、GM-CSF或IL12来恢复促炎细胞因子的分泌。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，Torres等人的结果显示，在重症CAP和高初始炎症反应(CRPmg/L)的患者中，使用甲基强的松龙(0.5mg/kg/12h)与安慰剂相比，其预后得到改善。在严重创伤患者频繁发生HAP，与炎症反应失控、血管升压剂输注时间较长和预后不良有关。在对多发创伤患者进行的一项大型随机试验中，我们发现皮质醇治疗可降低CIRCI患者28天内发生HAP风险(定义为在服用ACTH(μg)后60min基线皮质醇9μg/dl的变化)。然而，在脑外伤患者中，我们发现对皮质类固醇治疗的反应与CIRCI状态之间没有交互作用(使用与前面描述的相同的定义)。对HAP患者的临床建议表明，游离皮质醇优于ACTH刺激试验对HAP的常规诊断。此外，对于疑似HAP的患者，测量血浆总皮质醇水平优于测量血浆游离皮质醇水平。在这里，总皮质醇水平和游离皮质醇水平与患者的炎症状态无关，这也解释了为什么我们选择

转载请注明：http://www.meijiangwang.com/lxcjs/10281.html